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Células T específicas para virus tratan infecciones posteriores al trasplante

Por Joe Munch

Un novedoso abordaje de inmunoterapia adoptiva con células T alberga una promesa para ciertos pacientes que desarrollan infecciones virales agudas, posiblemente mortales, luego de someterse a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT).

© Can Stock Photo / Portokalis

Los médicos del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas están utilizando células T que se dirigen al virus BK, al virus JC y al citomegalovirus (CMV) para tratar con éxito infecciones en pacientes sometidos a un HSCT. Las células T fueron desarrolladas en el Centro de Buenas Prácticas de Fabricación y Terapia Celular por las Dras. Katy Rezvani, Ph.D., y Elizabeth Shpall, ambas profesoras del Departamento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular.

“Las infecciones virales son causas importantes de morbilidad y mortalidad en pacientes con HSCT”, dijo la Dra. Rezvani. “Estamos demostrando que podemos tratar de inmediato algunas de estas infecciones, posiblemente fatales, con células T almacenadas, específicas para virus, provenientes de donantes sanos”.

Infecciones potencialmente fatales

Las personas con sistemas inmunitarios sanos pueden hospedar el virus BK, virus JC o CMV y jamás presentar síntomas de infección. Sin embargo, en personas con sistemas inmunitarios debilitados—como los pacientes con HSCT—estos virus pueden causar estrago. Las condiciones resultantes de estas infecciones pueden debilitar al paciente o incluso ser mortales, y los tratamientos convencionales para combatir las infecciones demuestran ser sumamente deficientes. La infección por el virus BK puede causar cistitis hemorrágica por BK, la cual ocurre en alrededor del 20% de todos los pacientes con HSCT, dependiendo de cuán alto sea el riesgo del trasplante. La cistitis hemorrágica por BK puede ser muy dolorosa, y los pacientes que la sufren pueden desarrollar hemorragia de la vejiga y/o insuficiencia renal. Durante años, el tratamiento habitual se ha limitado a medidas de apoyo, que incluyen analgésicos, irrigación continua de la vejiga, hiperhidratación y diuresis forzada.

La infección por el virus JC puede causar leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), una enfermedad rara y desmielinizante del sistema nervioso central que se caracteriza por una brusca e intensa pérdida de la coordinación y la habilidad para el lenguaje. Para la PML prácticamente no existe ningún tratamiento, y la mayoría de los pacientes que son diagnosticados con esta enfermedad mueren dentro de los 6 meses.

La infección por CMV puede causar una enfermedad multiorgánica que incluye hepatitis, gastroenteritis, neumonía y encefalitis. Los medicamentos que tratan la infección son tóxicos y de muy alto costo.

Las células adecuadas en el momento adecuado

Los esfuerzos anteriores por utilizar células T específicas para virus a fin de tratar las infecciones virales en pacientes inmunodeficientes se vieron obstaculizados por la duración y la complejidad de la producción de las células. Se generaban estirpes celulares según el caso de cada paciente, lo cual impedía su uso en situaciones emergentes.

“Si tuviéramos que generar células T para cada paciente en forma individual, el paciente debería aguardar en sufrimiento durante 2 semanas”, dijo la Dra. Rezvani. Para superar estas limitaciones, la Dra. Rezvani y sus colegas crearon un banco celular de células T específicas para virus.

Células T específicas para el virus BK

En el caso de las células T específicas para el virus BK, se utiliza un procedimiento interno para generar las células y expandirlas ex vivo. Las células mononucleares de sangre periférica de donantes sanos se cultivan con cinco péptidos de las proteínas inmunodominantes de la cápside del virus BK (VP1, VP2, VP3, antígeno T grande y antígeno T pequeño) con la presencia de citosinas (interleucina-2, -7 y -5) durante 10 a 14 días. Posteriormente, se extraen y se congelan las células T expandidas específicas para el virus BK.

Dra. Katy Rezvani

Las células T específicas para el virus BK pueden utilizarse tanto para la cistitis hemorrágica por BK como para la PML, dado que los virus BK y JC tienen un 95% de homología. Cuando los pacientes con HSCT elegibles presentan cistitis hemorrágica por BK o PML, se les administra células T específicas para el virus BK del donante con HLA (antígeno leucocitario humano) más compatible. El banco celular está aumentando su número de donantes en forma sostenida y actualmente cuenta con células T específicas para virus BK de 15 donantes que abarcan los tipos de HLA más comunes.

“Desde el momento en que un paciente se presenta con una infección viral, podemos administrar células T en 24 horas. Todo lo que tenemos que hacer es encontrar el mejor donante, descongelar las células y administrárselas al paciente por vía intravenosa, igual que una transfusión de sangre o de plaquetas”, dijo la Dra. Rezvani.

Una vez que se administran las células T específicas para el virus, se observa al paciente para determinar su respuesta. Si no se observa una respuesta dentro de las 2 semanas, se administran células T de otro donante.

Aproximadamente un 85% de los pacientes con HSCT y cistitis hemorrágica por BK que han sido tratados con las células han respondido a la terapia. La Dra. Rezvani considera que los otros pacientes no respondieron porque tenían enfermedad injerto contra huésped (GVHD) y estaban recibiendo corticoesteroides, que son linfotóxicos y por consiguiente matan a las células T antes de que estas puedan actuar. Sobre la base de estos hallazgos, la Dra. Rezvani y sus colegas ya no administran células T específicas para virus a pacientes que estén recibiendo una alta dosis de corticoesteroides.

“Mediante el uso de células T específicas para virus, hemos tratado con éxito a más de 20 pacientes que tenían cistitis hemorrágica por BK y a dos que tenían PML”, dijo la Dra. Rezvani. “Uno de estos pacientes con PML, una mujer de 32 años que había recibido un trasplante de sangre de cordón umbilical, no podía caminar y hablar correctamente cuando vino a nuestra clínica. Cuando le administramos estas células, tuvo una respuesta increíble y ahora puede caminar y hablar nuevamente. Incluso ahora ha vuelto a trabajar, 11 meses después de haberse presentado con PML por primera vez; y el virus ya no es detectable en su sangre o en su líquido cefalorraquídeo”. Dado que la PML es fatal casi a nivel universal, la respuesta de la paciente a la terapia fue particularmente alentadora, dijo la Dra. Rezvani.

Si bien las células T específicas para el virus BK se utilizan en su mayoría en el entorno posterior al trasplante, la Dra. Rezvani dijo que también las ha utilizado para tratar a pacientes con leucemia que desarrollan cistitis hemorrágica por BK después de la quimioterapia. Señaló que, debido a que los pacientes deben estar sumamente inmunodeprimidos para desarrollar la condición, la cistitis hemorrágica por BK es infrecuente en entornos no relacionados con el trasplante.

Células T específicas para el virus CMV

A diferencia de las células T específicas para el virus BK, que deben cultivarse y ser expandidas a lo largo de doce o más días, las células T específicas para el CMV, que son considerablemente más abundantes que las primeras en personas sanas, pueden generarse en cuestión de horas. Las células donadas son estimuladas con una mezcla de péptidos de las proteínas inmunodominantes del virus de un día para el otro. Las células comienzan a segregar interferón gamma, lo cual permite su detección y aislamiento mediante un dispositivo de captura de citocinas. Las células T se extraen inmediatamente y se infunden al paciente, donde comienzan a crecer y a mediar una respuesta antiviral. Hasta ahora, la tasa de respuesta a las células T específicas para CMV ha sido superior al 80%, y se ha tratado con éxito a 20 pacientes.

Posibles limitaciones

La Dra. Rezvani dijo que si bien el tratamiento con las células T específicas para virus ha sido seguro y eficaz en términos generales, no carece de posibles limitaciones.

“Siempre existe el riesgo teórico de que las células T de una fuente alogénica puedan aumentar el riesgo de GVHD, aunque no hemos observado una incidencia de GVHD superior al promedio en los pacientes que hemos tratado”, dijo la Dra. Rezvani. “También existe un riesgo teórico de que las células T de una fuente alogénica puedan contribuir al rechazo del injerto, pero no hemos visto ningún caso en nuestros pacientes”.

También existe un riesgo reducido de que no se disponga de un donante compatible o incluso de que las células adecuadamente compatibles no funcionen, tal como fue el caso en pacientes que estaban recibiendo corticoesteroides para la GVHD.

Direcciones para el futuro y aplicaciones más amplias

El próximo paso, según dijo la Dra. Rezvani, es lograr que otros pacientes puedan disponer de células T específicas para virus. “En este momento, esta es una estrategia selecta en los centros de trasplante más importantes donde existe la tecnología para modificar células T, pero nos gustaría que el tratamiento pudiera ofrecerse a pacientes en otras instituciones”, dijo. También mencionó que se están tomando medidas para que las células T específicas para virus sean más eficaces.

Además, están explorándose otros usos para las células T específicas para virus. Por ejemplo, en un ensayo clínico se están utilizando células T específicas para el CMV en combinación con temozolomida para tratar el glioblastoma recurrente, que expresa antígenos de CMV (véase “Inmunoterapia para el glioblastoma” en la pág. 1). La Dra. Rezvani dijo que los hallazgos iniciales sugieren que las células T específicas para virus también podrían utilizarse para tratar otros cánceres en los cuales los virus desempeñan una función (por ej., cánceres de cabeza y cuello asociados con el virus del papiloma humano). En términos más amplios, la Dra. Rezvani señaló el trabajo de la Dra. Ala Abudayyeh, profesora adjunta del Departamento de Nefrología, que está investigando el uso de células T específicas para el virus BK para prevenir el rechazo del injerto en pacientes de trasplante de riñón.

La Dra. Rezvani predice que las células T específicas para virus listas para usar estarán disponibles comercialmente en pocos años, pero es probable que sean de alto costo. Actualmente, la generación interna de células T específicas para virus que se utiliza en MD Anderson está respaldada por el Programa Moon Shot de la institución, por lo cual no existen costos para el paciente. Con este respaldo, dijo la Dra. Rezvani, ella continúa comprobando que la terapia obtiene respuestas magníficas en pacientes de HSCT con infecciones que alguna vez fueron debilitadoras y mortales.

“En casos en los que solíamos tener a estos pacientes en el hospital durante semanas interminables, ahora les administramos estas células T y la mayoría de ellos responden en el término de una semana después de haberlas recibido”, dijo la Dra. Rezvani. “La terapia ha marcado una inmensa diferencia en la calidad de vida de estos pacientes”.

Para información adicional, comuníquese con la Dra. Katy Rezvani al 713-794-4260.

OncoLog, Marzo 2017, Volumen 62, Número 3


© 2017 The University of Texas MD Anderson Cancer Center