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Inmunoterapia neoadyuvante para el melanoma

Por Bryan Tutt

Los inhibidores de puntos de control inmunitario nivolumab e ipilimumab han transformado el tratamiento del melanoma, pero hasta ahora su uso ha sido limitado en su mayor parte a la terapia para la enfermedad metastásica irresecable. Es posible que un ensayo clínico en curso demuestre que ambos fármacos pueden ser utilizados como tratamiento neoadyuvante para pacientes con melanoma resecable de estadio III o melanoma oligometastásico.

Una muestra de biopsia previa al tratamiento de un paciente con melanoma de estadio IIIC muestra células de melanoma viables, que aparecen en color púrpura en la tinción de hematoxilina y eosina (izquierda). Al cabo de 9 semanas de terapia neoadyuvante con ipilimumab y nivolumab, el paciente experimentó una respuesta patológica completa, según lo evidencian las áreas de necrosis tumoral que aparecen en color negro (derecha). Imágenes cortesía de la Dra. Rodabe Amaria.

De acuerdo con la Dra. Rodabe Amaria, profesora adjunta del Departamento de Oncología Médica del Melanoma del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, los pacientes con melanoma resecable de estadio III o con melanoma oligometastásico (es decir, enfermedad resecable de estadio IV en tres o menos sitios, con exclusión del hueso y el sistema nervioso central) tienen una probabilidad del 70% de recidiva de la enfermedad después del tratamiento estándar con cirugía seguida de terapia sistémica. En su opinión, la terapia neoadyuvante podría mejorar los resultados para esos pacientes.

“La terapia neoadyuvante no tiene trayectoria en el melanoma”, dijo la Dra. Amaria. “Además, muchos pacientes no ven a un oncólogo médico sino hasta después de realizada la cirugía. Pienso que de esa manera se pierde una oportunidad para esta población de pacientes, que tienen una enfermedad de tan alto riesgo”.

Ensayo de inmunoterapia neoadyuvante

La Dra. Amaria es la investigadora principal de un ensayo clínico de fase II (N.º 2015-0041) de terapia neoadyuvante con nivolumab solo o combinado con ipilimumab. El nivolumab, que inhibe la PD-1 (proteína de muerte celular programada 1), y el ipilimumab, que inhibe el CTLA-4 (antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico), han sido respectivamente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos como monoterapia para el melanoma metastásico; asimismo, en 2016 se aprobó la combinación de nivolumab y ipilimumab para los pacientes con melanoma metastásico irresecable. Sin embargo, el ensayo actual es uno de los primeros estudios en utilizar estos agentes como terapia neoadyuvante para el melanoma resecable.

Los pacientes del grupo de monoterapia de este ensayo reciben hasta cuatro dosis de nivolumab (3 mg/kg en forma intravenosa, cada 2 semanas) antes de la cirugía; los pacientes del grupo de terapia combinada reciben hasta tres dosis de nivolumab (1 mg/kg en forma intravenosa, cada 3 semanas) e ipilimumab (3 mg/kg en forma intravenosa, cada 3 semanas) antes de la cirugía. Después de la cirugía, los pacientes de ambos grupos reciben nivolumab (3 mg/kg en forma intravenosa) cada 2 semanas, durante 6 meses.

Evaluación de resultados e inquietudes

La medida de resultado primaria es la respuesta patológica, la cual es determinada por el número de células tumorales viables en la tinción de hematoxilina y eosina de una muestra quirúrgica. “Nuestra hipótesis es que cuanta más necrosis tumoral o cuanto menos melanoma viable se tiene en el momento de la cirugía, tanto mejores son los resultados a largo plazo de los pacientes”, dijo la Dra. Amaria. Luego agregó que la hipótesis se derivó del éxito de la terapia neoadyuvante para el cáncer de mama, en el cual las respuestas patológicas completas se correlacionan con mejores resultados de supervivencia.

Las medidas de resultado secundarias son las tasas de casos sin recidivas a 12 meses y de supervivencia general, así como la tasa de respuesta objetiva a la terapia neoadyuvante. Las respuestas se evalúan utilizando imágenes y los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos.

También se está evaluando la seguridad del nivolumab y del ipilimumab, por lo cual se realiza una atenta vigilancia de los pacientes en cuanto a eventos adversos. “Cualquiera de estos fármacos de inmunoterapia puede causar efectos secundarios relacionados con la sobreactivación del sistema inmunológico”, dijo la Dra. Amaria. Los efectos secundarios—que, por lo general, se resuelven con el tratamiento—pueden incluir sarpullido, neumonitis, diarrea y disfunción de la glándula tiroides o de la glándula pituitaria.

La tomografía computada del paciente cuyos preparados de biopsias tumorales pueden verse más arriba muestra un nódulo en el cuero cabelludo (izquierda, flecha) antes de la terapia. Al cabo de 9 semanas de terapia neoadyuvante con ipilimumab y nivolumab, el paciente experimentó una respuesta radiológica completa, según lo evidencia la resolución del nódulo (derecha, flecha). Imágenes cortesía de la Dra. Rodabe Amaria.

Otra inquietud es la progresión del tumor. “Estos fármacos no actúan con la misma rapidez que las terapias dirigidas”, dijo la Dra. Amaria. “Por lo tanto, existe la posibilidad de que los tumores de algunos pacientes crezcan durante el tratamiento. Sin embargo, estamos obteniendo buenas respuestas en los dos grupos de tratamiento”. Si bien no se han tratado los suficientes pacientes como para dar lugar a un análisis preliminar, la Dra. Amaria dijo que aproximadamente la mitad de los pacientes han tenido una buena respuesta a la inmunoterapia neoadyuvante—incluidos muchos pacientes que no tenían células tumorales viables en sus muestras quirúrgicas—en tanto que la mitad de los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente con un volumen considerable de células tumorales viables.

Estudios con biomarcadores

Los procesos aleatorizados del ensayo procuran asignar números iguales de pacientes cuyos tumores expresen PD-L1 (el ligando PD-1) a los dos grupos de tratamiento. Estudios anteriores han identificado la expresión de PD-L1 como un posible biomarcador de respuesta a nivolumab e ipilimumab, por lo cual los investigadores desean comprobar si la expresión de PD-L1 afecta los resultados en alguno de los grupos.

La Dra. Amaria—junto con la Dra. Jennifer Wargo, profesora asociada del Departamento de Oncología Quirúrgica, además de otros colaboradores del ensayo—también espera descubrir nuevos biomarcadores de respuesta a inhibidores de puntos de control inmunitario. “Nuestro ensayo ha abundado en la recolección de sangre y tejido tumoral con el fin de evaluar qué sucede en el tumor y en la sangre a lo largo del transcurso de la terapia”, dijo la Dra. Amaria.

Para cada paciente se toman muestras de biopsia tumoral antes del tratamiento y, al menos, una vez durante el tratamiento. Estas muestras y las de la pieza quirúrgica son sometidas a ensayos inmunológicos y moleculares. “Las muestras en serie generarán datos que posiblemente nos permitirán comprender por qué algunos pacientes tienen respuestas excelentes y otros no responden tan favorablemente”, dijo la Dra. Amaria.

Estructuración de un programa de terapia neoadyuvante

El ensayo de inmunoterapia es el segundo ensayo del MD Anderson en investigar la terapia neoadyuvante para el melanoma de estadio III o el melanoma oligometastásico. El primer ensayo, conducido por la Dra. Wargo, está en curso pero ha dejado de inscribir pacientes, y los resultados preliminares son prometedores (véase “Terapia neoadyuvante con inhibidores BRAF para pacientes con melanoma” más abajo).

“Estamos trabajando para estructurar un programa de terapia neoadyuvante para pacientes con melanoma”, dijo la Dra. Amaria. “Con los adelantos en el tratamiento que hemos observado en los años recientes, la terapia neoadyuvante se ha convertido en una opción viable”.

Para información adicional, llame a la Dra. Rodabe Amaria al 713-792-2921 o a la Dra. Jennifer Wargo al 713-745-1553. Para información adicional sobre ensayos clínicos para pacientes con melanoma, visite www.clinicaltrials.org.

Terapia neoadyuvante con inhibidores BRAF para pacientes con melanoma 

Los resultados iniciales de un ensayo clínico indican que la terapia neoadyuvante con inhibidores BRAF mejora la supervivencia sin recidiva en pacientes con melanoma resecable de estadio III o melanoma oligometastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K, en comparación con un grupo de pacientes a los que se les ofreció terapia estándar. 

En el ensayo (N.º 2014-0409), que está en curso pero ha dejado de inscribir pacientes, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un grupo de control para recibir el tratamiento habitual, o a un grupo experimental para recibir terapia neoadyuvante y adyuvante con los inhibidores BRAF orales dabrafenib y trametinib. Los pacientes del grupo de control fueron sometidos a cirugía dentro de las 4 semanas de su inscripción, que fue seguida por una terapia adyuvante estándar seleccionada por el médico tratante. Los pacientes del grupo experimental recibieron dabrafenib (150 mg, dos veces al día) y trametinib (2 mg una vez al día) durante 8 semanas, a lo cual siguió la cirugía. Estos pacientes continuarán recibiendo los medicamentos del estudio por un máximo de 44 semanas después de la cirugía. 

Un análisis provisional mostró una tasa de respuesta general de 77% en estudios de imágenes y una tasa de respuesta patológica completa de 58% en la semana 8 para los pacientes del grupo experimental. Las tasas estimadas de supervivencia sin recidiva a 6 meses fueron de 100% para el grupo experimental, pero de apenas 28% para el grupo de control, razón por la cual se cerró la inscripción. 

Las Dras. Amaria y Wargo y sus colegas presentaron estos resultados en el Congreso Internacional de la Sociedad para la Investigación del Melanoma de 2016, que tuvo lugar en noviembre.

OncoLog, Enero 2016, Volumen 62, Número 1


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